Riziko infekcie, hospitalizácie a úmrtia do 9 mesiacov
po druhej dávke vakcíny COVID-19: retrospektívna kohortová štúdia celkovej populácie vo Švédsku
The Lancet, Volume 399, Issue 10327, 26. februára - 4. marca 2022, Pages 814-823; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00089-7
Prof. PeterNordström, PhD (a), MarcelBallin, MSc (ab), AnnaNordström, PhD (abc)
Zhrnutie
Pozadie
Účinnosť vakcíny proti COVID-19 po 6 mesiacoch zostáva neúplne objasnená. Naším cieľom bolo preskúmať účinnosť očkovania proti COVID-19 z hľadiska rizika infekcie, hospitalizácie a úmrtia počas prvých 9 mesiacov po očkovaní pre celú populáciu Švédska.
Metódy
Táto retrospektívna kohortová štúdia celkovej populácie sa uskutočnila s použitím údajov zo švédskych celoštátnych registrov. Kohortu tvorili všetci jedinci očkovaní dvoma dávkami ChAdOx1 nCoV-19, mRNA-1273 alebo BNT162b2 a zodpovedajúci neočkovaní jedinci, pričom údaje o očkovaní a infekciách boli aktualizované do 4. októbra 2021. Hodnotili sa dva výsledky. Prvým bola infekcia SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti od 12. januára do 4. októbra 2021. Druhým bola závažná infekcia COVID-19, definovaná ako hospitalizácia pre COVID-19 alebo 30-dňová úmrtnosť zo všetkých príčin po potvrdenej infekcii, od 15. marca do 28. septembra 2021.
Zistenia
V období od 28. decembra 2020 do 4. októbra 2021 bolo plne zaočkovaných (dve dávky) 842 974 jedincov, ktorí boli porovnávaní (1:1) s rovnakým počtom nezaočkovaných jedincov (celková kohorta štúdie n=1 685 948). V prípade výslednej infekcie SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti sa účinnosť vakcíny BNT162b2 v priebehu času postupne znižovala, a to z 92 % (95 % CI 92 až 93; p<0-001) po 15 - 30 dňoch, na 47 % (39 až 55; p<0-001) po 121 - 180 dňoch a na 23 % (-2 až 41; p=0-07) od 211. dňa. V prípade mRNA-1273 bolo oslabovanie o niečo pomalšie, pričom účinnosť vakcíny bola 96 % (94 až 97; p<0-001) v 15 až 30 dňoch a 59 % (18 až 79; p=0-012) od 181. dňa. Ubúdanie bolo o niečo pomalšie aj v prípade heterologickej vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 plus mRNA, v prípade ktorej bola účinnosť vakcíny 89 % (79 až 94; p<0-001) v 15. až 30. dni a 66 % (41 až 80; p<0-001) od 121. dňa. Naopak, účinnosť vakcíny pre homologickú vakcínu ChAdOx1 nCoV-19 bola 68 % (52 až 79; p<0-001) počas 15 až 30 dní, pričom od 121. dňa nebola zistiteľná žiadna účinnosť (-19 % [-98 až 28]; p=0-49). V prípade výsledku závažného COVID-19 sa účinnosť vakcíny znížila z 89 % (82 až 93; p<0-001) počas 15 až 30 dní na 64 % (44 až 77; p<0-001) od 121. dňa. Celkovo sa preukázala nižšia účinnosť vakcíny u mužov ako u žien a u starších osôb ako u mladších osôb.
Interpretácia
Zistili sme postupne sa znižujúcu účinnosť vakcíny proti infekcii SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti vo všetkých podskupinách, ale miera znižovania sa líšila podľa typu vakcíny. Pokiaľ ide o závažnú formu COVID-19, účinnosť vakcíny sa zdala byť lepšie zachovaná, hoci určité oslabenie sa prejavilo po 4 mesiacoch. Výsledky posilňujú na dôkazoch založené zdôvodnenie podania tretej dávky vakcíny ako posilňovacej dávky.
Úvod
Randomizované klinické štúdie preukázali vysokú účinnosť vakcín COVID-19 BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) (1), mRNA-1273 (Moderna) (2), a ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca) (3,4), a observačné štúdie odhadli vysokú reálnu účinnosť (5,6,7,8). Správy o prelomových infekciách (9) a slabnúcej imunite (10,11,12,13,14) však vyvolali obavy týkajúce sa trvania ochrany.
Pokiaľ ide o závažné následky COVID-19, ako je hospitalizácia alebo úmrtie, sledovania klinických štúdií ukázali, že po 4 mesiacoch bola účinnosť BNT162b2 približne 84 % (15) a účinnosť mRNA-1273 približne 92 % (16), pričom podobné výsledky hlásilo aj americké Centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb (17). Pozorovacie štúdie z USA a Kataru tiež ukázali, že účinnosť BNT162b2 proti hospitalizácii a úmrtiu pretrváva až do 6 mesiacov (18,19), zatiaľ čo predbežné údaje zo Spojeného kráľovstva naznačujú mierne oslabenie, najmä u starších dospelých a ChAdOx1 nCoV-19 v porovnaní s BNT162b2 (20). Pokiaľ ide o ChAdOx1 nCoV-19, ďalšia pozorovacia štúdia zaznamenala oslabenie účinnosti proti hospitalizácii a úmrtiu do 3 mesiacov v Brazílii a Škótsku (21). Celkovo, hoci dôkazy naznačujú, že účinnosť vakcíny proti závažnému COVID-19 je relatívne dobre zachovaná, údaje sú nekonzistentné. Podobne je nejasné aj trvanie ochrany proti infekcii SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti. Po 4-5 mesiacoch sledovania sa účinnosť vakcíny BNT162b2 odhaduje na viac ako 80 % v jednej štúdii (15), približne 50 % v dvoch ďalších štúdiách (19,20) a až na približne 20 % v štúdii z Kataru (18). V prípade ChAdOx1 nCoV-19 predbežné údaje zo Spojeného kráľovstva naznačujú približne 50 % zostávajúcu účinnosť po 5 mesiacoch sledovania (20), zatiaľ čo publikovaná štúdia ukázala, že účinnosť klesla na približne 50 % v Škótsku a 60 % v Brazílii po približne 4 mesiacoch (21).
Výskum v kontexte
Dôkazy pred touto štúdiou
Nevykonali sme formálny rešerš literatúry; vyhľadávali sme však publikované štúdie v štandardných databázach, ako je PubMed, a použili sme Google na identifikáciu relevantných predtlačených článkov. Randomizované klinické štúdie preukázali vysokú účinnosť vakcín COVID-19 proti infekcii a závažným ochoreniam. Správy o prelomových infekciách a slabnúcej imunite však vyvolali obavy týkajúce sa trvania ochrany vakcínou a toho, či sú opodstatnené ďalšie dávky. Existujú určité dôkazy, ktoré naznačujú slabnúcu účinnosť vakcíny proti infekcii do 6 mesiacov po očkovaní, zatiaľ čo ochrana proti závažným ochoreniam sa zdá byť lepšie zachovaná. Dôkazy sú však obmedzené a nekonzistentné, čiastočne v dôsledku hodnotenia vakcín, ktoré môžu mať rôzne dlhotrvajúce účinky, rôzneho veku účastníkov štúdií a rôzneho času sledovania.
Pridaná hodnota tejto štúdie
Výsledky tejto štúdie ukazujú, že došlo k postupnému znižovaniu účinnosti vakcíny BNT162b2 proti infekcii SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti, pričom od 7 mesiacov sa nezistila žiadna účinnosť vakcíny. Účinnosť vakcíny mRNA-1273 a heterológnej vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 plus mRNA slabla o niečo pomalšie, zatiaľ čo účinnosť vakcíny homológnej vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 slabla rýchlejšie. V prípade výsledku hospitalizácie alebo úmrtia COVID-19 sa účinnosť vakcíny udržiavala lepšie, hoci od 4 mesiacov slabla. Vo všeobecnosti existovali určité dôkazy o nižšej účinnosti vakcíny u mužov ako u žien a u starších jedincov ako u mladších.
Dôsledky všetkých dostupných dôkazov
Naše výsledky naznačujú, že ochrana vakcínou proti infekciám SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti postupne slabne v priebehu času vo všetkých podskupinách, ale rýchlosť slabnutia sa zdá byť ovplyvnená typom vakcíny. Zdá sa, že ochrana proti hospitalizácii alebo úmrtiu na COVID-19 sa udržiava lepšie, hoci u niektorých slabne viac ako 4 mesiace po očkovaní. Výsledky posilňujú na dôkazoch založené zdôvodnenie podania tretej dávky vakcíny ako posilňovacej dávky špecifickým vysoko rizikovým populáciám.
Rozdielne výsledky v nedávnych štúdiách môžu súvisieť s viacerými faktormi, ako sú hodnotenia vakcín, ktoré môžu mať rôzne dlhotrvajúce účinky (16,18,19,20), rôzny vek účastníkov (18), rôzny a relatívne krátky čas sledovania (15,16,22), rôzne vzorce kompenzácie rizika v populáciách, rôzne závažnosti a definície infekcií zahrnutých ako výsledky a rozdiely v tlaku infekcií a expozícii variantom počas sledovania. Celkovo zostáva účinnosť vakcíny po 6 mesiacoch neúplne pochopená. V tejto štúdii sme skúmali účinnosť očkovania COVID-19 voči riziku infekcie, hospitalizácie a úmrtia počas prvých 9 mesiacov po očkovaní pre celú populáciu Švédska.
Metódy
Plán štúdie a účastníci
Táto retrospektívna kohortová štúdia celkovej populácie sa uskutočnila vo Švédsku. Zahrnuli sme všetkých jedincov (n = 3 640 421) očkovaných aspoň jednou dávkou akejkoľvek vakcíny COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-19, BNT162b2 alebo mRNA-1273) vo Švédsku do 26. mája 2021 a všetkých jedincov s dokumentovanou infekciou SARS-CoV-2 do 24. mája 2021 (n = 1 331 989). Každý jednotlivec bol potom spárovaný (1:1) Štatistickým úradom Švédska, národnou štatistickou agentúrou, s jedným náhodne vybraným jednotlivcom z celkovej populácie Švédska na základe roku narodenia, pohlavia a obce. Celkovo kohorta (očkovaní, osoby s dokumentovanou infekciou a zhodní jedinci) pozostávala z 5 833 003 osôb. Táto kohorta bola aktualizovaná s ohľadom na údaje o očkovaní a zdokumentovaných infekciách do 4. októbra 2021. Z tejto kohorty bol každý jedinec, ktorý bol očkovaný dvoma dávkami, bez zdokumentovanej infekcie SARS-CoV-2 a žijúci do 14 dní od očkovania, spárovaný (1:1) s jedným náhodne vybraným jedincom zo zvyšku kohorty na základe roku narodenia a pohlavia. Východisková hodnota pre oboch jedincov v každej porovnávanej dvojici bola stanovená na dátum druhej dávky vakcíny u očkovaného jedinca. Porovnávaní jedinci boli vylúčení, ak dostali prvú dávku vakcíny, mali zdokumentovanú predchádzajúcu infekciu SARS-CoV-2 alebo zomreli do 14 dní od východiskovej hodnoty, pričom sa vyhľadal nový jedinec zo zvyšnej celkovej kohorty. Tento postup sa opakoval päťkrát. Údaje o osobách očkovaných proti COVID-19 a údaje o zdokumentovaných infekciách SARS-CoV-2 boli získané zo Švédskeho registra očkovania, resp. z registra SmiNet, ktoré spravuje Švédska agentúra pre verejné zdravie.23, 24 Všetci poskytovatelia zdravotnej starostlivosti vo Švédsku sú podľa švédskych zákonov povinní hlásiť sa do týchto registrov so 100 % pokrytím celkovej populácie.
V hlavnej kohorte boli prípady infekcie SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti zaznamenané od 12. januára do 4. októbra 2021 a prípady závažnej formy COVID-19 boli zaznamenané od 15. marca do 28. septembra 2021. Z hlavnej kohorty sme vytvorili aj štyri podkohorty podľa špecifických typov vakcín (BNT162b2, mRNA-1273, ChAdOx1 nCoV-19) a schémy (heterologická vakcína ChAdOx1 nCoV-19 plus mRNA vakcína).
Vytvorili sme aj druhú kohortu, ktorá sa použila v analýze citlivosti. Táto druhá kohorta bola vytvorená s použitím menej prísnych kritérií na porovnanie, aby sa zväčšila veľkosť kohorty. V tomto súbore údajov bol každý očkovaný jedinec priradený k zvyšku kohorty len na základe veku, pričom sa pripustil 5-ročný vekový rozdiel v rámci každej dvojice. Tento postup sa opakoval desaťkrát a jeden porovnávaný neočkovaný jedinec mohol byť spárovaný s niekoľkými očkovanými jedincami.
Túto štúdiu schválil Švédsky úrad pre etické posudzovanie (číslo 495/2021), ktorý vzhľadom na retrospektívny dizajn štúdie upustil od požiadavky získať informovaný súhlas.
Expozície a výsledky
Premennou expozície bol stav očkovania (očkovaný dvoma dávkami oproti neočkovanému). Stav očkovania bol definovaný podľa každej konkrétnej očkovacej schémy, ako aj podľa zloženej premennej (akákoľvek vakcína). Štúdia mala dva výsledky. Prvým bola infekcia SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti do 4. októbra 2021. V 94 - 4 % prípadov boli infekcie potvrdené pomocou PCR a v 4 - 8 % pomocou sekvenovania podľa registra SmiNet. Druhým výsledkom bol zložený koncový ukazovateľ závažného COVID-19, definovaný ako hospitalizácia s COVID-19 ako hlavnou diagnózou, a úmrtnosť zo všetkých príčin do 30 dní po potvrdenej infekcii SARS-CoV-2. Tento výsledok sa zbieral do 28. septembra 2021. Údaje o pacientoch prijatých do nemocnice boli získané zo švédskeho národného registra hospitalizovaných pacientov s použitím Medzinárodnej klasifikácie chorôb verzia 10 (MKCH-10), kód U071, a údaje o úmrtnosti poskytol Štatistický úrad Švédska. Všetky výsledky sa zbierali od viac ako 14 dní po východiskovom stave.
Sprievodné ukazovatele
Zo Štatistického úradu Švédska sme získali informácie o tom, či sa jednotlivci narodili vo Švédsku alebo nie, rok narodenia, mesiac narodenia a pohlavie pre všetkých jednotlivcov. Zo štatistického úradu Švédska sme získali aj údaje na úrovni jednotlivcov o najvyššom dosiahnutom vzdelaní v roku 2019. Údaje na úrovni jednotlivcov týkajúce sa diagnóz, predpísaných liekov a služieb domácej starostlivosti sme získali z národných registrov, ktoré spravuje Švédsky národný úrad pre zdravie a sociálne zabezpečenie. Služby domácej opatrovateľky zahŕňajú domáce služby poskytované jednotlivcom (predovšetkým starším jednotlivcom), ktorí žijú doma, ale potrebujú pomoc pri nákupoch, upratovaní, príprave jedla a podobných úlohách. Zo švédskeho národného registra hospitalizovaných pacientov a národného registra ambulantných pacientov špecializovanej starostlivosti boli pomocou kódov MKCH-10 získané diagnózy z rokov 1998 a 2001 a neskôr. Predpísané lieky z roku 2018 a neskôr boli získané z Registra predpísaných liekov s použitím kódov Anatomicko-terapeuticko-chemického klasifikačného systému. Tieto tri registre sú kompletné pre všetku špecializovanú starostlivosť a lieky predpísané vo Švédsku za vybrané roky. Diagnózy a lieky vybrané ako kovariáty pre túto štúdiu boli vybrané a priori na základe výsledkov predchádzajúcej celoštátnej štúdie (25). Definície komorbidít sú uvedené v prílohe (A) (s. 2).
Štatistická analýza
Riziká v priebehu času pre výsledok infekcie SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti na základe stavu expozície (očkovaný vs. neočkovaný) sú zobrazené pomocou modelov proporcionálnych rizík s 95 % CI a obmedzených kubických splajnov. Na porovnanie rizika výsledkov na základe stavu expozície (očkovaný vs. neočkovaný) sa na výpočet pomerov rizika (HR) použila Coxova regresia. Na prispôsobenie sa porovnávaným vzorkám sa 95 % CI odhadli pomocou robustných SE pomocou rozptylovo-kovariančnej matice procedúry estimátorov a robustnej možnosti v programe Stata. Na formálne testovanie, či sú asociácie závislé od času, sa vyhodnotili Schoenfeldove rezíduá pomocou príkazu estat phtest (softvér Stata). Vzhľadom na to, že test naznačil, že v hlavných analýzach bol porušený predpoklad proporcionálneho rizika (χ2 = 3184-25; p<0-001), asociácie sa hodnotili v časových intervaloch. Prvý model bol upravený podľa veku a východiskového dátumu (dátum druhej dávky vakcíny), aby sa upravili rozdiely v infekčnom tlaku počas sledovania. Druhý model zahŕňal ďalšie kovariáty pohlavie, služba v domácnosti (áno alebo nie), vzdelanie (šesť kategórií), či sa jedinec narodil vo Švédsku alebo nie a osem diagnóz na začiatku (áno alebo nie). HR sa použil na výpočet účinnosti vakcíny podľa tohto vzorca: účinnosť vakcíny = (1 - HR) × 100 %. Na preskúmanie toho, či účinnosť očkovania ovplyvnili vopred špecifikované kovariáty, sa vykonali interakčné analýzy pomocou súčinových členov vytvorených vynásobením premennej kódujúcej stav očkovania na začiatku (očkovaný vs. neočkovaný) každým príslušným kovariátom, ktoré sa pridali do plne upraveného Coxovho modelu. Vzhľadom na to, že interakčné členy boli vysoko významné (p<0-001) pre vek, pohlavie, službu v domácnosti a všetky diagnózy na začiatku okrem astmy, účinnosť očkovania sa odhadovala aj v podskupinách podľa týchto kovariancií. Čas sledovania v dňoch sa počítal do dátumu potvrdeného výsledku, dátumu prvého očkovania po základnom očkovaní u neočkovaných osôb, úmrtia alebo konca možného času sledovania (opísaného skôr), podľa toho, čo nastalo skôr. Všetky analýzy sa vykonali v programe SPSS (verzia 27.0 pre Mac) a Stata (verzia 16.1 pre Mac). Za signifikantnú sa považovala obojstranná hodnota p menšia ako 0-05 alebo HR s 95 % CI, ktoré neprekročili hodnotu jedna.
Výsledky
V období od 28. decembra 2020 do 4. októbra 2021 bolo plne očkovaných (dve dávky) 842 974 osôb, ktoré boli porovnané (1:1) s rovnakým počtom neočkovaných osôb. Celkovú študijnú kohortu teda tvorilo 842 974 párov (n=1 685 948; obrázok 1). Priemerný dátum druhej dávky vakcíny v skupine očkovaných podľa jednotlivých očkovacích schém je uvedený v tabuľke 1 spolu so základnými charakteristikami. V porovnaní s neočkovanými jedincami mali očkovaní jedinci častejšie službu v domácnosti, častejšie sa narodili vo Švédsku, mali viac komorbidít a na začiatku mali vyššiu úroveň vzdelania (p<0-001 pre všetky; tabuľka 1). Podobné rozdiely boli zjavné medzi očkovanými a neočkovanými jedincami v rôznych podskupinách očkovaných osôb. Varianty SARS-CoV-2 sekvenované vo Švédsku počas obdobia štúdie sú uvedené v prílohe (A) (s. 2).
Obrázok 1. Výber kohorty
Tabuľka 1. Základné charakteristiky kohorty pri druhej dávke vakcíny podľa očkovacej schémy a celkovo https://tinyurl.com/28n4fw8z
Počas mediánu sledovania 108 dní (IQR 69 - 145) bola infekcia SARS-CoV-2 potvrdená u 27 918 osôb, z ktorých bolo 6147 očkovaných (4 - 9 infekcií na 100 000 osobodní) a 21 771 neočkovaných (31 - 6 infekcií na 100 000 osobodní). Účinnosť očkovania spojená s dvoma dávkami akejkoľvek vakcíny dosiahla vrchol v období 15 - 30 dní (92 % [95 % CI 91 až 93]; p<0-001) a mierne klesla v období 31 - 60 dní (89 % [88 až 89]; p<0-001; tabuľka 2, obrázok 2). Od tohto dňa sa oslabenie stalo výraznejším a od 211. dňa už nebola zistiteľná účinnosť vakcíny (23 % [-2 až 41]; p=0-07).
Tabuľka 2. Účinnosť vakcíny proti infekcii SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti do 9 mesiacov po úplnom očkovaní (> 14 dní po druhej dávke) podľa počtu dní po druhej dávke https://tinyurl.com/yc4zbphy
Obrázok 2. Účinnosť vakcíny (akejkoľvek vakcíny) proti infekcii SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti u 842 974 očkovaných osôb, ktoré boli porovnané s rovnakým počtom neočkovaných osôb počas až 9 mesiacov sledovania
Súvislosť je znázornená pomocou modelov proporcionálnych rizík s 95 % CI (tieňované oblasti) a obmedzených kubických splajnov. Model bol upravený podľa veku, východiskového dátumu, pohlavia, služby v domácnosti, miesta narodenia, vzdelania a komorbidít na začiatku.
Odhadovaná účinnosť vakcíny bola významne ovplyvnená typom vakcíny, vekom, pohlavím, službou v domácnosti a všetkými diagnózami na začiatku (pinterakcia<0-001 pre všetky), okrem astmy (pinterakcia=0-86). Po 61 - 120 dňoch sa účinnosť vakcíny znížila na 50 % (95 % CI 30 až 64; p<0-001) u osôb vo veku 80 rokov alebo starších a na 61 % (47 - 72; p<0-001) u osôb s domácou opatrovateľskou službou (tabuľka 3). Pokiaľ ide o pohlavie, od 181. dňa nebola zistiteľná účinnosť vakcíny u mužov (17 % [95 % CI -13 až 40]; p=0-23), zatiaľ čo u žien zostala zachovaná (34 % [22 až 45]; p<0-001). S ohľadom na typ vakcíny sa účinnosť vakcíny počas sledovania postupne znižovala pri všetkých vakcínach, ale rôznou rýchlosťou (tabuľka 2). Účinnosť vakcíny BNT162b2 bola 92 % (95 % CI 92 až 93; p<0-001) po 15 až 30 dňoch, 47 % (39 až 55; p<0-001) po 121 až 180 dňoch a 23 % (-2 až 41; p=0-07) od 211. dňa. V prípade mRNA-1273 bolo slabnutie o niečo pomalšie, pričom účinnosť vakcíny bola 96 % (94 až 97; p<0-001) v 15 až 30 dňoch a 59 % (18 až 79; p=0-012) od 181. dňa. Ubúdanie bolo mierne pomalšie aj v prípade heterologických schém vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 plus mRNA, pričom účinnosť vakcíny bola 89 % (79 až 94; p<0-001) v 15. až 30. deň a 66 % (41 až 80; p<0-001) od 121. dňa. Naopak, účinnosť vakcíny pre homológny ChAdOx1 nCoV-19 bola 68 % (52 až 79; p<0-001) počas 15 až 30 dní, bez zistiteľnej účinnosti od 121. dňa (-19 % [95 % CI -98 až 28]; p=0-49).
Tabuľka 3. Účinnosť vakcíny proti infekcii SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti do 9 mesiacov po úplnom očkovaní akoukoľvek vakcínou (> 14 dní po druhej dávke) podľa počtu dní po druhej dávke, podľa pohlavia, veku, služby v domácnosti a akejkoľvek komorbidity na začiatku https://tinyurl.com/2p9ud655
Počas mediánu sledovania 124 dní (IQR 98 - 208) sa vyskytlo 277 prípadov hospitalizácie alebo úmrtia na COVID-19 u očkovaných osôb (0 - 23 hospitalizácií alebo úmrtí na 100 000 osobodní) a 825 prípadov u neočkovaných osôb (1 - 20 hospitalizácií alebo úmrtí na 100 000 osobodní; príloha s. 3, 7 (A)). Účinnosť očkovania spojená s dvoma dávkami akejkoľvek vakcíny bola 89 % (95 % CI 83 až 93; p<0-001) v 15. - 30. deň, ktorá od 121. dňa klesla na 64 % (44 až 77; p<0-001) (príloha s. 3) (A).
V analýze citlivosti s použitím menej prísnych kritérií porovnávania bola vytvorená druhá porovnávaná kohorta (1 983 315 porovnávaných párov; n=3 996 630), ktorá bola viac ako dvakrát väčšia ako pôvodná kohorta. Priemerný vek očkovaných osôb bol v druhej kohorte o 5 rokov vyšší ako v hlavnej kohorte, zatiaľ čo všetky ostatné charakteristiky boli medzi kohortami podobné (príloha s 3)(A). V tejto väčšej kohorte sa potvrdila slabnúca účinnosť vakcíny vzhľadom na infekciu SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti (príloha s. 4)(A) vrátane rozdielnej miery slabnutia účinnosti pri rôznych očkovacích schémach (príloha s. 5)(A). Okrem toho sa potvrdilo, že účinnosť očkovacej látky sa lepšie zachováva voči následkom závažnej infekcie COVID-19 (príloha s. 6) (A) ako voči infekcii SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti (príloha s. 4)(A).
Diskusia
Táto štúdia preukázala postupné znižovanie účinnosti vakcíny proti infekcii SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti až do 9 mesiacov počas sledovania. V hlavnej skupine bola odhadovaná účinnosť vakcíny v prvom mesiaci viac ako 90 %, pričom čoskoro potom začala postupne klesať a nakoniec po 7 mesiacoch bola účinnosť vakcíny nezistiteľná. Účinnosť vakcíny sa znížila vo všetkých podskupinách, aj keď rozdielne v závislosti od schémy a typu vakcíny. Zdá sa, že účinnosť vakcíny vzhľadom na riziko hospitalizácie alebo úmrtia v dôsledku COVID-19 sa udržiava lepšie ako účinnosť proti infekcii, hoci určité oslabenie sa prejavilo po 4 mesiacoch. Celkovo existovali aj určité dôkazy naznačujúce nižšiu účinnosť vakcíny u mužov ako u žien a u starších osôb ako u mladších osôb.
Znižujúca sa účinnosť vakcíny proti infekcii SARS-CoV-2 bola predtým zaznamenaná v predbežných pozorovacích štúdiách zo Spojeného kráľovstva a v publikovaných pozorovacích štúdiách z USA a Kataru (18,19,20), zatiaľ čo následné štúdie klinických štúdií ukazujú vysokú zostávajúcu účinnosť vakcíny BNT162b2 po 4 mesiacoch (15) a mRNA-1273 po viac ako 4 mesiacoch (16). Naše údaje dopĺňajú tieto predchádzajúce štúdie o čas sledovania až 9 mesiacov, približne 28 000 potvrdených infekcií SARS-CoV-2 v hlavnej skupine a hodnotenie štyroch rôznych schém očkovania v reálnom prostredí. Celkovo naše výsledky ukázali pozoruhodnú klesajúcu účinnosť vakcíny proti infekcii SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti vo všetkých podskupinách, hoci s vyššou zostávajúcou účinnosťou vakcíny v prípade mRNA-1273 a heterologických schém očkovania. Posledné zistenie je obzvlášť zaujímavé a je podporené klinickými štúdiami, ktoré preukázali vyššiu imunogénnosť heterológnych očkovacích schém (26,27). Naše zistenie je doplnkom k predchádzajúcim observačným štúdiám, ktoré odhadovali vysokú účinnosť heterológnych schém v krátkodobom horizonte (28,29). Naopak, po viac ako 4 mesiacoch sme neboli schopní zistiť žiadnu zostávajúcu účinnosť vakcíny proti infekcii SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti z homologickej vakcíny ChAdOx1 nCoV-19. Toto zistenie je v rozpore s predbežnými údajmi zo Spojeného kráľovstva (20), ale je v súlade s nedávnou štúdiou, v ktorej sa uvádza slabnúca účinnosť tejto vakcíny proti infekcii SARS-CoV-2 aj proti závažnej COVID-19 v Brazílii a Škótsku do 3 mesiacov od druhej dávky (21). Rozdielne odhady účinnosti vakcíny vo všetkých týchto štúdiách by mohli byť ovplyvnené viacerými faktormi - napr. rôznymi vzorcami kompenzácie rizika, nediagnostikovanými predchádzajúcimi infekciami u osôb použitých ako kontroly, rôznym časom sledovania, prevalenciou rizikových faktorov, ktoré znižujú imunitnú odpoveď na očkovanie, závažnosťou a definíciou infekcií zahrnutých ako výsledky, rozdielmi v tlaku infekcií a variantov SARS-CoV-2 počas sledovania a rôznym vekom skúmaných populácií.
V tejto štúdii sa účinnosť vakcíny proti závažnej COVID-19 udržala lepšie ako proti infekciám SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti, hoci po viac ako 4 mesiacoch bolo zrejmé určité oslabenie. Tieto výsledky sa potvrdili v analýze citlivosti vykonanej v druhej, ešte väčšej skupine a majú určitú podporu v predbežných údajoch pochádzajúcich zo Spojeného kráľovstva (20). V tej istej správe sa oslabenie účinnosti zdalo byť väčšie u osôb patriacich do klinicky zraniteľnej skupiny a u starších dospelých (20), ako to vyplýva aj z analýzy citlivosti v tejto štúdii. Rozumným vysvetlením slabnúcej účinnosti prevažne u starších dospelých by bolo, že adaptívna imunitná odpoveď sprostredkovaná B bunkami, ktoré produkujú protilátky, ako aj T bunkami je s vyšším vekom oslabená (30). Na podporu toho bol jedným z rizikových faktorov spojených s nižšou účinnosťou vakcíny v tejto štúdii vyšší vek. Medzi ďalšie rizikové faktory nižšej účinnosti vakcíny patrilo mužské pohlavie. Hoci sa v predchádzajúcej štúdii neuvádzala slabšia účinnosť vakcíny v závislosti od pohlavia, tieto zistenia podporujú štúdie, ktoré poukazujú na nižšiu imunogenitu vyvolanú vakcínou spolu s rýchlejším poklesom titrov neutralizačných protilátok u mužov v porovnaní so ženami (13,31).
Výsledky našej štúdie majú dôležité klinické dôsledky, pretože posilňujú na dôkazoch založené zdôvodnenie podania tretej dávky vakcíny ako posilňovacej dávky, najmä špecifickým vysoko rizikovým populáciám. Nedávne predbežné údaje z fázy 3 od spoločnosti Pfizer-BioNTech ukazujú, že tretia dávka vakcíny BNT162b2, podaná v priemere 11 mesiacov po druhej dávke, mala 95 - 6 % účinnosť (95 % CI 89 - 3 - 98 - 6) proti symptomatickej COVID-19 v porovnaní s osobami, ktoré dostali len dve primárne dávky, pričom výsledky boli konzistentné bez ohľadu na vek, pohlavie a komorbidity (32). Okrem toho údaje z izraelskej observačnej štúdie ukázali, že u jedincov, ktorí dostali tretiu dávku BNT162b2, sa znížila miera infekcií a hospitalizácií v porovnaní s jedincami, ktorí dostali dve dávky (33). V súčasnosti mnohé krajiny odporúčajú tretiu dávku vakcíny ako posilňovaciu dávku vybraným populáciám so zvýšeným rizikom závažného COVID-19. Z výsledkov tejto štúdie a predchádzajúcich štúdií vyplýva, že starší jedinci a jedinci so známou suboptimálnou alebo slabnúcou imunogenicitou vyvolanou očkovacou látkou by mali byť uprednostňovaní pri podávaní posilňovacích dávok, pretože aj títo jedinci sú v prípade infekcie najviac ohrození závažnými prejavmi COVID-19.
Okrem observačného dizajnu má súčasná štúdia niektoré obmedzenia, ktoré treba vziať do úvahy. Hoci sme naše analýzy upravili o niekoľko potenciálnych zmätočných faktorov, možnosť reziduálnych a nemeraných zmätočných faktorov zostáva, vrátane vyššieho rizika výberového skreslenia u neočkovaných jedincov s dlhším časom sledovania. Okrem toho, hoci sme vylúčili všetkých jedincov s dokumentovanou predchádzajúcou infekciou, niektorí jedinci s predchádzajúcou asymptomatickou infekciou boli pravdepodobne zahrnutí do analýz. Okrem toho infekcie SARS-CoV-2 registrované v registri SmiNet zahŕňali infekcie akejkoľvek závažnosti a definícia závažnej COVID-19 zahŕňala úmrtie z akejkoľvek príčiny do 30 dní po potvrdenej infekcii. Prísnejšie definície mohli zvýšiť odhady účinnosti vakcíny pre oba výsledky. Treba však poznamenať, že účinnosť vakcíny bola na začiatku očkovania vyššia ako 90 %. Napokon, sledovanie v tejto štúdii bolo ukončené pred objavením sa nedávneho omikrónového (B.1.1.529) variantu SARS-CoV-2. Táto štúdia má aj niekoľko dôležitých silných stránok. Po prvé, výsledky sa potvrdili v analýzach citlivosti založených na druhej kohorte, kde sa použili menej prísne kritériá porovnávania. Po druhé, očkovaní jedinci dostali rôzne typy a kombinácie vakcín, čo nám umožnilo preskúmať, ako to v reálnom prostredí rozdielne ovplyvnilo účinnosť vakcíny a trvanie ochrany pred očkovaním. Po tretie, všetky registre použité na získanie údajov o prípadoch COVID-19, očkovaniach, hospitalizáciách a úmrtiach majú celoštátny rozsah a nulovú stratu pri sledovaní. Tým sa znižuje riziko nesprávnej klasifikácie neočkovaných osôb zahrnutých do analýz. Pomocou týchto registrov sme tiež mohli získať kovariáty, ktoré boli predtým identifikované ako rizikové faktory COVID-19 vo švédskej populácii (25). Napokon, študijná kohorta vychádzala z celkovej populácie Švédska, čo zvyšuje externú validitu zistení pre iné krajiny s podobnou štruktúrou populácie.
Celkovo naše výsledky naznačujú výrazné oslabenie ochrany pred vakcínou proti infekcii SARS-CoV-2 akejkoľvek závažnosti vo všetkých podskupinách, ale s rozdielmi súvisiacimi s typmi a schémami očkovania. Naopak, ochrana proti závažnej forme COVID-19 sa lepšie udržala až do 9 mesiacov sledovania, hoci určité oslabenie sa prejavilo po viac ako 4 mesiacoch. Tieto zistenia by mohli mať vplyv na stratégie očkovania a verejné zdravie tým, že posilňujú na dôkazoch založené odôvodnenie podávania tretej dávky vakcíny ako posilňovacej dávky, pričom prioritou by mali byť špecifické skupiny obyvateľstva, ktoré sú vystavené vyššiemu riziku závažných následkov COVID-19 v dôsledku slabšej a rýchlejšie slabnúcej imunogenicity vyvolanej vakcínou.
preklad: Kishitusumo Takadonomi —> https://tinyurl.com/yxxk3y9a
odkazy —> https://tinyurl.com/5fd66dfz na konci článku