Je hypotéza o cholesterole mŕtva?
Sebastian Rushworth, M.D., 8. septembra 2020 –> https://tinyurl.com/2ujrdt64
Zostal v hypotéze o cholesterole (tzv. lipidovej hypotéze) ešte nejaký život? Zostalo ešte niečo, čoho by sa seriózni vedci mohli držať, alebo je čas, aby jej plesnivá mŕtvola skončila na smetisku dejín medicíny spolu s lobotómiou, krvnými výplachmi a teóriou štyroch humorov*? Túto otázku mi nedávno položil čitateľ tohto blogu a zhodou okolností bol nedávno v časopise Evidence Based Medicine (môj obľúbený lekársky časopis, najmä preto, že ho rediguje vynikajúci Dr. Carl Heneghan) uverejnený systematický prehľad, ktorý na túto otázku definitívne odpovedá, takže som si myslel, že by bolo zaujímavé spoločne si prebrať, čo tieto dôkazy hovoria.
*Hippokratova teória štyroch humorov v podstate hovorí, že ľudské telo sa skladá zo štyroch látok. Táto teória označuje tieto látky ako "humory". Pre ideálne zdravie musia byť v dokonalej rovnováhe. Keď sa táto rovnováha stratí, vedie to k chorobe. Akékoľvek postihnutie alebo choroba znamenali len to, že humory neboli v správnej rovnováhe. Spôsob liečby týchto chorôb ako takých spočíval v obnovení tejto rovnováhy. Podľa teórie štyroch humorov sú látky, ktoré tvoria ľudské telo: čierna žlč, žltá žlč, krv a hlien. Hippokrates spájal každý z týchto humorov s prvkom vo vesmíre a atmosférickými podmienkami – Čierna žlč: súvisí so zemou, má chladné a suché vlastnosti. Žltá žlč: súvisí s ohňom, má suché a teplé vlastnosti. Krv: súvisí so vzduchom, má vlhké a teplé vlastnosti. Hlien: súvisí s vodou, má vlhké a studené vlastnosti.
Ako mnohí čitatelia vedia, cholesterolová hypotéza je myšlienka, že kardiovaskulárne ochorenia sú spôsobené vysokou hladinou cholesterolu v krvi. Táto hypotéza pochádza zo začiatku dvadsiateho storočia, keď ruský výskumník Nikolaj Aničkov kŕmil králiky stravou bohatou na cholesterol a zistil, že sa u nich vyvinula ateroskleróza (kôrnatenie tepien, proces, ktorý z dlhodobého hľadiska vedie ku kardiovaskulárnym ochoreniam). Samozrejme, králiky a ľudia sú veľmi odlišné druhy s veľmi odlišnými stravovacími preferenciami. Králiky, ktoré sú bylinožravce, majú v strave zvyčajne veľmi málo cholesterolu, zatiaľ čo ľudia, ktorí sú všežravci, ho zvyčajne konzumujú pomerne veľa. Bez ohľadu na to boli tieto údaje sugestívne a viedli k formulácii hypotézy.
V 40. a 50. rokoch 20. storočia americký výskumník Ancel Keys uskutočnil niekoľko štúdií, ktoré údajne preukázali súvislosť medzi príjmom cholesterolu a srdcovými chorobami u ľudí. Najznámejšia z nich bola "Štúdia siedmich krajín", čo bola pozorovacia štúdia vykonaná, ako už názov napovedá, v siedmich rôznych krajinách, ktorá zistila, že ľudia v krajinách s vysokým príjmom nasýtených tukov mali vysokú hladinu cholesterolu v krvi a oveľa častejšie sa u nich vyskytovali srdcové choroby ako u ľudí v krajinách s nízkym príjmom nasýtených tukov. To viedlo k hypotéze, že príjem nasýtených tukov vedie k vysokej hladine cholesterolu v krvi, čo vedie k ateroskleróze, ktorá vedie ku kardiovaskulárnym ochoreniam a predčasnej smrti.
Ako sme už hovorili, z pozorovacích štúdií nemožno vyvodiť závery o príčinnej súvislosti, môžu len preukázať koreláciu. A je tu aj otázka, prečo bolo vybraných týchto sedem konkrétnych krajín (čitateľ si iste uvedomuje, že v skutočnosti je ich bližšie k dvesto) - určite neboli vybrané náhodne. Ak populácie v štúdii nie sú vybrané náhodne, vytvára to značné riziko výberu údajov (a znemožňuje výskumníkom, ktorí štúdiu vykonávajú, toto obvinenie vyvrátiť).
Napriek týmto obmedzeniam sa hypotéza o cholesterole stala veľmi rozšírenou a viedla k oficiálnym stravovacím odporúčaniam na celom svete, ktoré sa dodnes veľmi nezmenili a v ktorých sa odporúča nízky príjem nasýtených tukov a cholesterolu a potravín bohatých na tieto látky, ako je napríklad červené mäso.
Hypotéza viedla aj k tomu, že farmaceutické spoločnosti investovali obrovské sumy do výskumu s cieľom nájsť liek, ktorý by znížil hladinu cholesterolu v krvi. Bolo objavených niekoľko liekov, ale žiaľ, hoci dokázali znížiť hladinu cholesterolu, žiadny z nich nemal žiadny vplyv na úmrtnosť. Ľudia aj s týmito liekmi zomierali rovnako rýchlo, niekedy dokonca rýchlejšie. To bol prvý zásah proti hypotéze o cholesterole.
Potom prišli statíny a všetko sa zmenilo. Statíny sú molekuly, ktoré v prírode produkujú určité druhy húb. Okrem iných biologických funkcií, ktoré nie sú úplne pochopené, inhibujú enzým nazývaný HMG-CoA-reduktáza. Tento enzým je kľúčový pre schopnosť tela produkovať cholesterol. Keď je zablokovaný, bunky nie sú schopné produkovať vlastný cholesterol a musia ho hľadať inde. To spôsobuje, že na svojom povrchu exprimujú receptory, ktoré im umožňujú nasávať cholesterol z krvného obehu. Tento účinok je najvýraznejší v pečeni, pretože pečeň je hlavnou továrňou na cholesterol v tele a je to orgán primárne zodpovedný za recykláciu molekúl, ktoré prenášajú cholesterol v krvnom riečisku (cholesterol je dôležitou súčasťou bunkových membrán, takže všetky bunky v tele majú schopnosť produkovať vlastný cholesterol). Keďže sa cholesterol z krvného obehu vylúči, hladina cholesterolu v krvi klesá. Hurá!
Dôvod, prečo hovorím, že všetko sa zmenilo so statínmi, je ten, že sa zdalo, že skutočne fungujú. Prvýkrát sa objavil liek, ktorý znižoval cholesterol a ktorý zároveň znižoval úmrtnosť. Zdalo sa, že Ancel Keys bol ospravedlnený. Každý, kto naznačoval, že hypotéza o cholesterole je mŕtva, bol zosmiešňovaný ako blázon.
Teraz, s odstupom času, sa hypotéza o cholesterole stala v skutočnosti zložitejšou, a preto lekári už o cholesterole toľko nehovoria. Namiesto toho hovoria o LDL, čo je skratka pre lipoproteín s nízkou hustotou. LDL je transportná molekula, ktorá slúži na prenos cholesterolu v krvnom obehu (cholesterol je lipid a ako taký nie je rozpustný v krvi, preto sa musí prenášať v špeciálnej transportnej molekule). To je dôležité, pretože v aktualizovanej verzii hypotézy nie je zlý samotný cholesterol, ale LDL. V podstate ide o to, že LDL, ktorý sa pohybuje v tele, môže oxidovať. Oxidovaný LDL môže uviaznuť v stenách tepien a spustiť zápalový proces, ktorý vedie k ateroskleróze. Statíny teda v skutočnosti spôsobujú, že pečeň zachytáva molekuly LDL z krvného obehu, čo zabraňuje ich oxidácii v tkanivách a vzniku aterosklerózy.
Nanešťastie pre farmaceutické spoločnosti existujú patentové zákony, ktoré znamenajú, že po niekoľkých desaťročiach ich lieky prestávajú byť patentované a oni už nemôžu dosahovať veľké zisky. Preto vyvinuli novšie typy liekov na zníženie cholesterolu. Existuje ezetimib, ktorý pôsobí tak, že bráni vychytávaniu cholesterolu z čreva. Najnovšie existujú inhibítory PCSK9, ktoré zvyšujú vychytávanie LDL pečeňou tým, že jej bránia recyklovať LDL-receptory na jej povrchu, čo má za následok viac receptorov na povrchu, a teda vyššie vychytávanie LDL z krvného obehu.
Keďže došlo k takej všeobecnej zhode, že hypotéza o cholesterole je pravdivá a že lieky, ktoré znižujú hladinu LDL, znižujú aj srdcové ochorenia, kardiologické organizácie na celom svete stanovili cieľové hodnoty hladiny LDL v krvnom obehu. Napríklad American Heart Association a American College of Cardiologists stanovili cieľové zníženie LDL o 50% pre ľudí s vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení a o 30% pre ľudí so stredným rizikom. V zásade platí, že ľudia s vysokým alebo stredným rizikom by mali začať užívať jeden liek na zníženie cholesterolu, a ak tento liek nemá dostatočne veľký účinok na ich hladinu LDL, mal by sa pridať druhý liek. Ak sa stále nedosiahne dostatočný účinok, potom sa môže pridať tretí liek a tak ďalej, až kým sa nedosiahne cieľová hodnota. Ak je cholesterolová hypotéza pravdivá, potom by mal byť prínos zníženia LDL priamo úmerný množstvu, o ktoré sa LDL zníži, však? Čokoľvek iné by bolo nelogické.
To nás pekne privádza k nedávnemu systematickému prehľadu v časopise Evidence Based Medicine. Preskúmali sa všetky randomizované kontrolované štúdie zahŕňajúce buď statín, ezetimib, alebo inhibítor PCSK-9, v ktorých boli poskytnuté údaje o úrovni zníženia LDL a úmrtnosti a v ktorých obdobie liečby trvalo aspoň jeden rok. Autori nedeklarovali žiadny konflikt záujmov a na vykonanie prehľadu nedostali žiadne externé finančné prostriedky.
Celkovo bolo do prehľadu zahrnutých 35 štúdií, pričom najmenšia štúdia obsahovala 249 účastníkov a najväčšia štúdia 27564 účastníkov. Celkový počet účastníkov vo všetkých štúdiách bol viac ako 230 tisíc. V 29 z 35 štúdií bolo viac ako 1000 účastníkov. V podstate išlo väčšinou o veľké a kvalitné štúdie. To by určite malo stačiť na to, aby sme mohli s konečnou platnosťou povedať, či je hypotéza o cholesterole mŕtva alebo živá. Štúdie boli roztriedené podľa toho, či sa v nich liečili ľudia s miernym rizikom kardiovaskulárnych ochorení alebo ľudia s vysokým rizikom, a potom boli ďalej rozdelené do skupín podľa toho, či účastníci v priemere dosiahli oficiálne americké cieľové hodnoty LDL (aspoň 30% zníženie LDL u ľudí s miernym rizikom a aspoň 50% zníženie u ľudí s vysokým rizikom).
Zistili, že: Z 13 štúdií, ktoré úspešne splnili cieľové hodnoty LDL, sa len v jednej podarilo zistiť priaznivý vplyv na úmrtnosť. Z 22 štúdií, ktoré nesplnili cieľové hodnoty LDL, štyri zaznamenali prínos pre úmrtnosť. Takže celkovo len 5 z 35 štúdií bolo schopných zistiť prínos pre úmrtnosť a štyri z tých, ktoré zistili prínos, neznížili LDL na cieľovú úroveň.
Okrem toho niektoré štúdie, v ktorých došlo k výraznému zníženiu LDL (o viac ako 50%), nedokázali preukázať žiadny vplyv na úmrtnosť, zatiaľ čo v iných štúdiách, v ktorých LDL klesol len o 11–15%, bol zaznamenaný významný vplyv na úmrtnosť. V podstate sa zdá, že menšie zníženie LDL bolo z hľadiska úmrtnosti lepšie ako väčšie zníženie LDL. Čo teda môžeme vyvodiť?
Po prvé, áno, hypotéza o cholesterole je definitívne mŕtva, úplne mŕtva. Neexistuje žiadna korelácia medzi účinkom na LDL a účinkom na úmrtnosť. Každý, kto sa napriek tomu stále rozhodol držať sa cholesterolovej hypotézy, vedome odmieta vidieť, čo mu pred oči stavia obrovské množstvo kvalitných vedeckých dôkazov. Po druhé, zaujímavé je, že len 5 z 35 štúdií zistilo prínos pre úmrtnosť, čo znamená, že 30 z 35 štúdií nezistilo žiadny prínos. A napriek tomu sú statíny jedným z najčastejšie predpisovaných liekov na svete. Osobne, ak sa pozriem na celú databázu dôkazov pozostávajúcu z 35 štúdií s celkovým počtom 230 tisíc pacientov a v 30 z týchto štúdií so 195 tisíc ľuďmi sa nezistí prínos pre úmrtnosť, tak si budem myslieť, že liečba nefunguje. Prinajmenšom nie, ak je zmyslom liečby predĺžiť život ľudí.
Aké sú teda praktické dôsledky pre vás ako pacienta? Ako som už spomínal v jednom z predchádzajúcich článkov, nemá zmysel dať si vyšetriť hladinu cholesterolu, pretože vám nič nepovie o riziku kardiovaskulárnych ochorení. Ak už užívate lieky na zníženie cholesterolu a z akéhokoľvek dôvodu v tom chcete pokračovať, nemá zmysel vykonávať každoročné kontroly hladiny cholesterolu, pretože neexistuje žiadna súvislosť medzi tým, ako veľmi liek znižuje túto hladinu, a rizikom budúcich kardiovaskulárnych príhod. A určite nemá zmysel snažiť sa dosiahnuť "cieľovú" hladinu LDL.