Inhibítory signálnej dráhy: Ak sa to správa ako rakovina, liečte to ako rakovinu
Inhibítory signálnych dráh (Signaling Pathway Inhibitors, SPI) môžu byť účinným spôsobom, ako zastaviť patogénne procesy hrotu skôr, ako sa začnú.
WALTER M CHESNUT, 21. 4. 2023
Ak sa pozrieme na signalizáciu vyvolanú spike proteínom, zistíme, že dokonale napodobňuje signalizáciu vyvolanú rakovinovými bunkami:
Rakovinové bunky majú zvýšenú aktivitu v rámci viacerých signálnych transdukčných dráh v dôsledku (prehľad v Valerie et al., 2007; Dent et al, 2003):
zvýšenej expresie parakrinných ligandov pôsobiacich na receptory rastových faktorov;
nadmernej expresie receptorov;
onkogenickej aktivačnej mutácie receptorov a následných proteínov viažucich GTP RAS;
inaktivácie nádorových supresorových lipidových a proteínových fosfatáz;
onkogenickej aktivácie následných proteínových a lipidových kináz
Preto je logické, že by sme sa mali pokúsiť inhibovať tie isté dráhy, kým je telo vystavené pôsobeniu spike proteínu. Týmto spôsobom môžeme zabrániť mnohým, ak nie všetkým patogénnym účinkom proteínu Spike. Tento liečebný protokol by mohol zabrániť rozvoju dlhého COVIDu a možno liečiť alebo vyliečiť tých, ktorí v súčasnosti majú dlhý COVID.
Proteín spike tiež aktivuje dráhy podobné tým, ktoré sa aktivujú pri liečbe rakoviny.
Rakovinové bunky obsahujú viaceré signálne transdukčné dráhy, ktorých aktivity sú často zvýšené v dôsledku ich transformácie, a ktoré sa často aktivujú po vystavení zavedeným cytotoxickým terapiám vrátane ionizujúceho žiarenia a chemických látok poškodzujúcich DNA. Mnohé dráhy aktivované v reakcii na transformáciu alebo toxický stres podporujú rast a inváziu buniek a pôsobia proti procesom bunkovej smrti.
Terapeutické lieky zamerané na bunkový cyklus. Inhibítory kináz, ktoré modulujú bunkový cyklus, sa často kombinovali s toxickými liekmi a/alebo žiarením, ktoré spôsobujú poškodenie DNA. To vedie k nevhodnému priebehu bunkového cyklu s poškodením DNA a vyústi do smrti nádorových buniek. Inhibícia ADP ribozylačnej aktivity PARP1 potláča schopnosť poškodenia DNA aktivovať ATM/ATR, ako aj zvýšiť procesy opravy DNA.
Azda najväčším prínosom zo štúdia SPI a rakoviny je nájdenie terapií, ktoré potláčajú schopnosť poškodenia DNA aktivovať ATM/ATR, ako aj zvyšujú procesy opravy DNA.
Práve kombináciou látok, podobných tým, ktoré sa používajú pri liečbe rakoviny, možno dokážeme predchádzať závažnému ochoreniu na COVID, predchádzať dlhému COVIDu a liečiť tých, ktorí v súčasnosti trpia dlhým COVIDom.
Existuje hlboká úroveň nadbytočnosti signalizácie prežitia a plasticity signalizácie, ktorá umožňuje nádorovým bunkám prispôsobiť sa a prekonať viaceré environmentálne a terapeutické stresy. Súhrnne to znamená, že použitie vysoko špecifickej cielenej liečby, často s použitím jednotlivých inhibičných látok, ako sa pôvodne používalo pri inhibítoroch ERBB1, takmer zaručene zlyhalo. V niekoľkých špecifických typoch nádorových buniek je cytotoxicita inhibítora kinázy s jednou látkou zjavná v dôsledku veľmi špecifickej závislosti týchto buniek od onkogénu. Mnohé z najsľubnejších kombinácií liekov modulujúcich prenos signálu však zahŕňajú látky, ktoré pôsobia na potlačenie signalizácie prežitia v rámci viacerých dráh a zároveň pôsobia na potlačenie expresie viacerých proteínov inhibujúcich apoptózu. Zdá sa teda, že látky, ktoré inhibujú mTOR a potláčajú expresiu mnohých proteínov; látky, ktoré destabilizujú viaceré aktivované signálne proteíny prostredníctvom inhibície HSP90; látky, ktoré blokujú funkciu Cdk9 (p-TEFb) a potláčajú expresiu viacerých proteínov, a látky, ktoré inhibujú viaceré receptorové tyrozínkinázy, predstavujú najlepšie možnosti terapeutickej účinnosti pri viacerých malignitách.
Nasledujúci text z článku, na ktorom som založil tento príspevok, môže byť veľmi dobrým začiatkom:
Klinicky relevantné kombinácie terapeutických liekov: predklinické a klinické testovanie
Nižšie je uvedený krátky zoznam niektorých publikovaných/testovaných kombinácií nových terapeutických liekov na liečbu rakoviny.
Tyrozínkinázy receptorov rastových faktorov
Inhibítory rodiny ERBB1-4 + inhibítory mTOR
Inhibítory rodiny ERBB1-4 + inhibítory c-Met
Inhibítory rodiny ERBB1-4 + inhibítory IGF1R
Inhibítory rodiny ERBB1-4 + inhibítory rodiny vaskulárneho endotelového rastového faktora
Inhibítory PDGFR/VEGFR/FLT3 + inhibítory mTOR
Nereceptorové tyrozínkinázy
Inhibítory Abl kináz + inhibítory tyrozínkináz rodiny Src
Inhibícia(-e) tyrozínkináz + Inhibícia degradačnej aktivity proteazómu
Inhibítory malých GTPáz
Inhibítory farnezylácie/geranylgeranylácie rodiny Ras + Inhibítory regulačných kináz kontrolného bodu/Chk1
Medziprodukty vnútrobunkovej signálnej transdukcie
Inhibítory fosfatidil inozitol 3 kinázy + inhibítory MEK1/2
Inhibítory fosfatidil inozitol 3 kinázy + inhibítory mTOR
Inhibítory AKT + inhibítory mTOR
Inhibítory proteínu tepelného šoku 90 + inhibítory MEK1/2
Regulácia transkripcie
Inhibítory históndeacetylázy + sorafenib
Inhibícia degradačnej aktivity proteazómu + inhibítory históndeacetylázy
Inhibítory IKK + inhibítory históndeacetylázy
Inhibícia degradačnej aktivity proteazómu + inhibítory cyklín dependentnej kinázy
Regulácia progresie bunkového cyklu a genómovej stability
Inhibítory cyklín dependentných kináz + inhibítory histón deacetylázy
Inhibítory regulačných kináz kontrolného bodu/Chk1 + inhibítory MEK1/2
Inhibítory proteínu tepelného šoku 90 + inhibítory cyklín-dependentných kináz
Inhibítory cyklín-dependentnej kinázy + Inhibítory fosfatidylinozitol 3 kinázy
Regulácia mitochondriálnej funkcie
Inhibítory proteínov rodiny Bcl-2 + Inhibícia degradačnej aktivity proteazómu
Synergické kombinácie inhibítorov signálnych dráh: Mechanizmy na zlepšenie liečby rakoviny
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2696566/
Začatím skúšok s použitím uvedených kombinácií látok u osôb s ochorením COVID, dlhým COVIDom a osôb vystavených spike proteínu alebo SARS-CoV-2 môžeme byť schopní zdokonaliť mimoriadne účinný protokol liečby spike proteínu SARS-CoV-2.